肠道菌群与NAFLD发生发展的关联代谢机制研究

研究背景随着肥胖及其相关代谢综合征全球化的流行趋势,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)现已成为威胁全球人类健康的慢性肝病。目前越来越多的研究证据表明肠道菌群(IM)紊乱在NAFLD的发生发展中起重要作用。但相关研究尤其是人群实验数量有限,而且菌群失调如何影响机体代谢尚未见报道。肝脏是参与机体代谢的重要器官,胆汁酸和氨基酸代谢是肝脏的两个主要代谢通路,并且与NAFLD的发生发展相关。我们前期预实验发现NAFLD患者IM显著影响宿主的代谢表型,初步发现胆汁酸和氨基酸代谢异常。因此,本研究将进—步深入探索胆汁酸、氨基酸代谢与IM之间的联系及其在NAFLD发生发展中所起的作用。研究方法本研究以非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者以及健康对照(HC)个体为研究对象;利用分子生态学方法研究NAFLD患者肠道菌群结构和功能改变;通过高效液相色谱—串联质谱法(UPLC-MS/MS)和核磁检测技术(NMR)检测NAFLD患者小分子代谢谱变化,重点检测患者血清和粪便胆汁酸以及血清氨基酸水平;运用生物信息统计分析,初探IM改变与患者胆汁酸和氨基酸代谢变化的潜在关联。研究结果1.从菌群分析结果上看,NASH患者IM结构和功能较NAFL和HC组出现显著变化。NASH组的肠道菌群生物多样性显著降低,菌群结构变化表现为:与HC相比,在门的水平上,NASH患者拟杆菌门显著降低,而变形菌门和放线菌门显著增加;在科的水平上,拟杆菌科在NASH组肠道中降低,而肠杆菌科显著增加;在属的水平上,拟杆菌属在NASH患者肠道中显著降低,而Blautia属显著增加。拟杆菌、肠杆菌科及Blautia属改变与胆汁酸.代谢异常密切相关。通过功能代谢分析发现,NASH患者肠道中氨基酸、碳水化合物、多聚糖、脂质、辅酶因子和维他命代谢相关基因表达显著减少。2.与HC和NAFL组相比较,NASH患者粪便和血清中初级胆汁酸(胆酸和鹅去氧胆酸)水平显著增高(P<0.05),次级胆汁酸(脱氧胆酸和石胆酸)在NASH患者中有降低的趋势。另外,血清缬氨酸、丙氨酸、酪氨酸和苯基丙氨酸水平在NAFLD患者中显著增高(P<0.05),并且随着疾病进展逐渐增高。3.肠道差异菌与粪便胆汁酸、血清氨基酸水平以及肝脏生化指标之间存在显著相关性,提示IM可能通过改变机体胆汁酸和氨基酸代谢来影响NAFLD的疾病进展;并且血清缬氨酸、丙氨酸、酪氨酸和苯基丙氨酸组合可用于NAFL与NASH的鉴别诊断(AUC=0.863)。结论NAFLD尤其是NASH患者肠道菌群结构及功能发生显著改变,失衡的肠道微生态影响机体肠道中初级胆汁酸向次级转化这一过程,因此,NASH患者粪便中初级胆汁酸显著增高,而次级胆汁酸水平降低,从而影响NAFLD的疾病过程。肠道微生态失衡还可能引起机体氨基酸代谢异常;血清氨基酸水平检测可为鉴别诊断NAFL与NASH提供新方法。

非酒精性脂肪性肝病; 非酒精性脂肪肝炎; 肠道菌群; 代谢功能; 胆汁酸代谢; 氨基酸代谢;

王保红; 李兰娟;

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