为了比较6个不同厂家雷公藤多苷片致小鼠急性肝损伤的表现,并从氧化应激和细胞凋亡角度探索初步毒性机制,该实验将小鼠随机分为7组,正常组以及浙江、湖南、湖北、上海、江苏和福建6个不同厂家雷公藤多苷片给药组,雌雄各半。以300 mg·kg-1(16倍临床等效剂量)雷公藤多苷片一次性灌服各给药组小鼠,24 h后取材,计算脏脑系数,HE染色法观察肝脏组织病理状态,TUNEL法检测肝细胞凋亡情况,肝组织匀浆检测氧化应激指标水平,Western blot法分析肝组织相关因子的蛋白表达。HPLC检测雷公藤多苷片中指标性成分。结果显示:①给药24 h内,江苏和浙江组分别有6只雄性、2只雌性小鼠濒死;与正常组小鼠相比,浙江、上海、江苏和湖南组肝系数明显升高,前二者胸腺系数尚显著降低,福建组肺系数明显降低,余未见异常变化;②除湖北外,5个厂家给药组均可引起小鼠血清AST、ALT或ALP含量升高,但对TBi L含量没有影响; 6个给药组均可导致小鼠肝脏组织病理学改变和肝细胞凋亡,严重度依次为江苏、浙江、上海、湖南、湖北和福建;③6个给药组均能升高小鼠肝组织中MDA并降低T-SOD、CAT或GSH含量,同时抑制Nrf2、HO-1和Bcl-2并提高Bax(湖南除外)的蛋白表达水平;④雷公藤多苷片中雷公藤甲素含量江苏最高,湖北和福建组检测不到,雷公藤内酯甲含量上海和湖北最高,浙江和江苏最低。上述结果提示6个不同厂家雷公藤多苷片均可引起正常小鼠肝功能损伤和肝脏组织病理学改变,其中江苏最重、湖北和福建最轻,相关机制可能与其抑制Nrf2/HO-1氧化应激通路、激活Bax/Bcl-2凋亡途径,从而介导脂质过氧化反应、诱导肝细胞凋亡有关;雷公藤甲素可能是雷公藤多苷片导致药源性肝损伤的主要毒性成分之一。由于该实验是针对正常小鼠超大剂量用药的研究,相关结果仅供借鉴和参考。

北京市自然科学基金项目(7192139); 中国中医科学院中医药“一带一路”专项(GH2017-06); 中央级公益性科研院所基本科研业务费专项(ZXKT17041); 中药鉴定与安全性评估北京市重点实验室项目;

雷公藤多苷片; 不同厂家; 小鼠急性肝损伤; 氧化应激; 细胞凋亡;

10.19540/j.cnki.cjcmm.20190715.401

R285.5

943494-35018425K
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